Kisah di buka dengan sekelompok anak-anak yang tengah mendatangi sebuah museum yang di bimbing oleh pemandu wanita bernama Mary Beth (Christina Applegate), Mereka masuk lewat pintu rahasia dan sebenarnya tempat itu tidak boleh dimasuki.
Tempat sangat Indah lengkap dengan aksesories, karakter serta pernak-pernik yang di gambarkan seperti orang zaman dahulu, Hingga suatu ketika anak-anak itu di ceritakan tentang ceri rakyat Meksiko tentang kisah pemuda pemberani.
Mengikuti kisah perjalanan Manolo (disuarakan Diego Luna), seorang pemuda yang harus memilih antara memenuhi harapan keluarganya atau mengikuti kemauan hatinya. Saat belum bisa memutuskan pilihannya, Manolo bertemu dengan gadis cantik bernama Maria (Zoe Saldana). Sebelum mengungkapkan isi hatinya kepada Maria, Manolo tiba-tiba digigit ular yang membuatnya kehilangan kesadaran.
Disaat sadar, Manolo berada di alam arwah yang tidak diketahuinya. Kini Manolo akan melakukan petulangan seru melewati tiga dunia dan menghadapi ketakutan terbesarnya demi cinta dan pilihannya.