TV CARTOON Monsters vs aliens menceritakan beberapa saat sebelum pernikahannya dengan derek dietl (paul rudd), seorang pembawa acara ramalan cuaca di tv, susan murphy (reese witherspoon) terkena serangan meteorite yang didalamnya terdapat quantonium, zat yang menyebabkan susan tumbuh membesar. Menjadi target dari pemerintah karena dianggap sebagai monster, susan ditangkap dan dipenjarakan di fasilitas rahasia yang menampung banyak makhluk aneh, seperti dr. Cockroarch (hugh laurine) setengah manusia setengah kecoa; b. O. B (seth rogen), makhluk seperti gelatin tidak berotak yang terbentuk akibat percobaan yang gagal; the missing link (will arnett), makhluk dari black lagoon yang berbentuk seperti manusia kadal; dan mutant larva yang berukuran setinggi gedung pencakar langit, insectosaurus.
Ketika ada alien gallaxhar (rainn wilson) datang ke muka bumi untuk mengambil quantonium dan menguasai dunia, presiden amerika serikat (stephen colbert) menawarkan kebebasan para moster dengan syarat mengalahkan alien tersebut. Alien mengacaukan san fransisco dan robot raksasa gallaxhar dengan cepat menarget susan. Susan terpojokkan di jempatan golden gate. Susan akhirnya dapat mengalahkan robot tersebut dengan kekuatannya.
Susan kemudian mengajak para teman monsternya untuk mengunjungi orang tuanya. Derek tidak ingin datang dan memutuskan hubungannya dengan susan. Susan kembali bergabung bersama dengan monter yang lain untuk menyusup ke pesawat gallaxhar. Gallaxhar kemudian mengambil quantonium dari susan, dan susan kembali ke bentuk semulanya. Quantonium merupakan kunci gallaxhar untuk menguasai dunia. Sementara, monster yang lain berusaha untuk menolong susan dan terjebak di dalam kapal angkasa, susan dapat keluar dari kapal tersebut karena tubuhnya yang kecil. Susan kembali masuk untuk menyelamatkan teman-temannya, mengambil kembali kekuatan quantonium, dan kembali ke bentuk monsternya. Susan akhirnya dapat menyelamatkan mereka dari penghancuran diri kapal gallaxhar, sementara gallaxhar kabur.
Mereka selamat akibat insectosaurus yang berubah menjadi kepompong dan bermetamorfosis menjadi kupu-kupu raksasa. Para monster kemudian merayakan kemenangan ini, dan dipercaya untuk menyelamatkan bumi di lain waktu. Acara ini didatangi oleh derek yang ingin mewawancarai susan, namun susan mengijinkan b. O. B untuk menelan derek dan memuntahkannya lagi, hal yang harus dipastikan susan untuk tidak tertangkap kamera.
